Durante el reinado de Amadeo I fue ministro de Ultramar y ministro de Hacienda; durante el reinado de Alfonso XII ministro de Gobernación; durante la regencia de María Cristina de Habsburgo-Lorena, ministro de Estado, ministro de Fomento y nuevamente ministro de Gobernación y ministro de Ultramar; y finalmente, durante el reinado de Alfonso XIII, ministro de Gobernación y Presidente del Consejo de Ministros.
Estudió en la Universidad Central de Madrid donde en 1858 obtuvo la cátedra de Instituciones de Hacienda. En 1863 fue elegido diputado independiente por Almadén (Ciudad Real), escaño al que pronto renunciaría. Fue reelegido nuevamente en 1868 tras el triunfo de la revolución y colaboró en la redacción de la Constitución española de 1869.
Fue ministro de Ultramar en el gabinete presidido por el general Prim (1870) y de Hacienda en el primer Gobierno de Amadeo I (1871). En esta época, como ministro de Ultramar, impulsó la abolición de la esclavitud, que de momento quedó limitada a la llamada libertad de vientres (conocida como ley Moret, 4 de julio de 1870), y la creación de un texto constitucional para Puerto Rico.
Nombrado embajador en Londres en 1871. En 1875, tras la restauración borbónica, regresó a España y fundó el Partido Democrático-Monárquico, que en 1882 se fusionó en Izquierda Dinástica. Nombrado en 1883 ministro de la Gobernación bajo el gobierno liberal de José Posada Herrera. Desde 1885 formó parte del Partido Liberal, en el que colaboró con Práxedes Mateo Sagasta como Ministro de Estado (1885-1888), Gobernación (1888, 1901 y 1902), Fomento (1892), Estado (1892 y 1894) y Ultramar (1897-1898). A la muerte de Sagasta, participó en las luchas por la dirección del partido. En 1897, siendo ministro de Ultramar, decretó la autonomía de Cuba y Puerto Rico, en un vano intento de impedir la emancipación de ambas colonias. Cerca de 1902 colaboró en la creación del Instituto de Reformas Sociales, embrión del futuro Ministerio de Trabajo.
Tras la dimisión de Montero Ríos debido a su intención de sancionar a los militares implicados en los hechos del diario ¡Cu-Cut!, ocupó la presidencia del Gobierno (1905-1906). Durante este mandato hizo aprobar la Ley de Jurisdicciones, que puso las ofensas al Ejército y los símbolos y unidad de España bajo jurisdicción militar. Se vio forzado a dimitir en julio de 1906 al no contar con la mayoría suficiente en las Cortes, aunque volvió a desempeñar brevemente tal cargo del 30 de noviembre al 4 de diciembre del mismo año.
Tras los dramáticos sucesos de la Semana Trágica en 1909, de nuevo alcanzó la jefatura del gobierno sucediendo a Antonio Maura, al tiempo que desempeñaba la cartera de Gobernación, pero nuevamente hubo de dimitir en febrero del año siguiente al no conseguir la disolución de las Cortes para obtener una mayoría que respaldara su proyecto siendo sustituido por Canalejas. En 1912, cuando Canalejas fue asesinado, el gobierno de Romanones lo eligió como presidente del Congreso de los Diputados, cargo que desempeñó hasta su muerte.
